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sexta-feira, novembro 20, 2009

Uma revolução na área da Genética?

Se a visão de que para cada doença genética temos centenas ou milhares de genes como possíveis fatores, cada um deles explicando apenas uma pequena quantidade de casos, se tornar dominante, teremos uma revolução nas "promessas do genoma" para a medicina. Se isso se confirmar também para organismos mais simples como o Amarelinho e o genoma do câncer, teremos uma revolução até mesmo dentro da FAPESP...


Uma visão ainda mais radical é que uma doença "genética" é desencadeada por vários fatores cooperando ao mesmo tempo, parte deles genéticos, parte epigenéticos, parte ambientais, parte puramente acidentais. Ou seja, a probabilidade de ocorrer uma dada doença seria dada, por exemplo, por um perceptron sigmoidal com N entradas:


Y = SIG( SUM_i W_i X_i - Lambda)


onde Y é a probabilidade da doença ocorrer, SIG é a função sigmoide, SUM é o somatorio, W_i é o peso com que o fator X_i contribui para a doença e Lambda é um limiar).


Imaginem agora se tivermos N da ordem de dezenas ou mesmo centenas (ou mesmo milhares, pois parte dos X_i podem ser tão individuais como traumas psicológicos de tipo específico). Teremos centenas de fatores que contribuem, mas nenhum decisivo, nenhum necessário. Basta apenas que o campo total h = SUM_i W_i X_i , ou seja, a soma ponderada dos fatores, seja maior que o limiar para que a doença "genética" se desenvolva.


Isso seria o fim de qualquer tipo de terapia gênica e certamente, de qualquer prática eugenista. Ou seja, a Eugenia sairia do campo da ética (não fazer eugenia por motivos políticos e éticos) e cairia no campo científico (ou seja, a eugenia para eliminação de "doenças genéticas" simplesmente não iria funcionar na prática, não seria factível ou operacional). Infelizmente, as promessas das terapias gênicas também se mostrariam inviáveis, e os recursos da FAPESP e CNPq iriam para outras linhas de pesquisa...


É claro que os mecanismos poderiam ser redes ainda mais complexas do que perceptrons! Poderiam ser perceptrons multicamadas ou mesmo redes com feedbacks, ou seja, redes onde os atratores seriam os fenótipos, os organismos seriam multifenotípicos e os diferentes atratores seriam atingidos dependendo da história do indivíduo, da fecundação até o presente estágio psicológico do mesmo. Dinâmicas que dependem fortemente da história passada são chamadas de "dinâmicas vítreas", por analogia com um dos maiores mistérios da física atual que é a teoria dos materiais vítreos.


As figuras acima mostram um perceptron simples, um perceptron multicamadas e uma rede de atratores. Se você quiser saber mais, basta consultar a Wikipedia, de preferencia em inglês!


A notícia do NYT:

A Genetics Company Fails, Its Research Too Complex

DeCode Genetics, a pioneering company that used the Icelandic population as its guinea pigs in detecting disease-causing mutations, filed for bankruptcy on Tuesday.

deCode

A lab at deCode Genetics, which found that the genetic nature of human disease was far more complex than anyone thought.

The company’s demise suggests that the medical promise of the human genome may take much longer to be fulfilled than its sponsors had hoped. Based in Reykjavik, Iceland, it was founded in 1996 by Dr. Kari Stefansson, a research neurologist who worked at the University of Chicago and at Harvard. After the human genome sequence was achieved in 2003, Dr. Stefansson quickly realized that Iceland’s excellent medical records, combined with the genealogical information available on its close-knit population, provided a fine test bed for seeking the roots of genetically complex diseases like cancer, diabetes and schizophrenia.

DeCode quickly became the leader in the worldwide race to identify the causes of common disease. The company’s researchers discovered mutations linked to schizophrenia, heart disease, diabetes, prostate cancer and many other illnesses. Its approach was to identify the mutations first in Icelanders and then to confirm them in other populations.

Whatever business errors deCode may have made, a principal reason for its downfall is scientific — the genetic nature of human disease has turned out to be far more complex than thought.

Many researchers expected that just a handful of genetic mutations would explain most cases of any given major disease. But the mutations that deCode and others detected in each disease turned out to account for a small fraction of the overall incidence. Natural selection seems to be much more efficient than expected at ridding the population of dangerous genes, even of those that act well after the age of reproduction. That leaves thousands of different mutations, each very rare in the population, as the probable culprit. And because most of the mutations are rare, they are extremely hard to find.

The mutations that deCode detected in each major disease were responsible for too few cases to support the development of widely used diagnostic tests or blockbuster drugs.

Today’s bankruptcy affects deCode Genetics, the parent company based in the United States that owns the Icelandic operation, called Íslensk Erfagreining. That operation is being put up for auction and, depending on the wishes of its new owners, could continue its gene-hunting efforts much as before.

“It’s not a happy day but it would be worse if the genetics operation were not to continue,” said Edward Farmer, deCode’s chief communications officer. The discovery that major diseases do not have any simple genetic pattern of causation has dealt a serious setback to the gene-hunting field as a whole, and researchers are trying to figure out their next move.

“DeCode has been very successful using genome-wide association studies, and among the first to publish many discoveries,” said Dr. David Altshuler, a medical geneticist at the Massachusetts General Hospital. But he expressed optimism that the human genome project would succeed despite deCode’s stumble.

“It would be a mistake to draw any connection between the medical promise of the human genome and the success of a specific company and business model,” he said.


5 comentários:

Leo disse...

Ainda que boa parte das doenças tenham fatores ambientais significativos (ou até mais importantes do que os genéticos), ainda sobrarão aquelas que são predominantemente genéticas, e para estas o controle genético (o qual for) ainda seria de interesse.

Achei curioso a sugestão do modelo do perceptron, eu não pensaria nele, se entendi a função sigmóide modela uma distribuição acumulada de uma em forma de sino, isto sobre a combinação linear dos fatores.

cláudio disse...

Caros Osame e Leo:
Trabalho com doenças crônicas em pessoas e minha experiência é que as doenças puramente genéticas ou puramente ambientais são extremos em uma distribuição de frequencia de causalidades de doenças crônicas. No extremo da doença puramente genética terapia gênica provavalmente funcione e seja útil. Acho que as doenças com forte causalidade ambiental são outro extremo, e atualmente devem ter uma frequencia maior que as apenas genéticas, por exposição a substâncias danificadoras do controle regulador genético, das proteínas e membranas celulares, como a poluição do ar, da água, "alimentos" industrializados, e outros.
O modelo do perceptron explica a causalidade da maior parte das doenças crônicas. O raciocínio genético de causalidade unicausal ou oligocausal predominantemente não faz sentido em termos biológicos. Os seres vivos foram selecionados para ter maior adaptabilidade ao meio e o modelo do perceptron justifica, garante esta adaptabilidade. O modelo genético estrito aumentaria a vulnerabilidade dos seres vivos, o que é menos provável, pelo que se observa.
Ab., Cláudio Brasil

Anônimo disse...

Leo e Cláudio: Bons comentários. Eu havia esquecido de postar a noticia à qual me referia (farei daqui a pouco, no post), de modo que talvez o Leo queira mudar suas colocações. Já a noticia do NYT é bem compativel com o que o Cláudio está dizendo...
Osame

Anônimo disse...

um neuronio não foi criado pelo homem como o perceptron.
o neuronio segundo alguns foi criado pelo acaso e o acaso não tem inteligencia.

cláudio disse...

"o neuronio segundo alguns foi criado pelo acaso e o acaso não tem inteligencia". Discordo completamente: o perceptron foi criado pelo homem e é de uma simplificação e reducionismo absurdo. É um modelo, singelo, pode ser útil, mas é muito estreito. Um neurônio foi criado na dinâmica vital e esta dinâmica é de uma complexidade impressionantes. Acho difícil refutar que o acaso tome parte neste processo mas é assombroso o quanto o processo vital se utiliza da aleatoriedade e constrói caminhos de mais complexidade e interligação.